Важнейшие исследования Шеррингтона посвящены физиологии центральной нервной системы. Он сформулировал общие принципы её деятельности – реципрокность и «общий конечный путь», отрицал существование особых координирующих центров. Показал, что координация является неизбежным следствием морфологической конструкции самой нервной системы. Создал учение о рецептивных полях, разделив все рецепторы на проприо-, экстеро- и интерорецепторы. Показал важность проприорецепторов (специализированных нервных окончаний, расположенных в тканях мышечно-суставного аппарата) в координации движений. Сформулировал представление о синапсе – области контакта нейронов друг с другом, определил его значение в механизмах возбуждения и торможения нервных клеток, участвующих в формировании рефлексов. Установил существование взаимоусиливающих и взаимоослабляющих (антагонистических) рефлексов, открыл феномен облегчения рефлексов. Исследовал торможение в спинном мозге и проанализировал явление суммации возбуждений.
Шеррингтон создал научную школу в Англии и Америке, его учениками были многие знаменитые нейрофизиологи. Состоял членом академий наук многих стран, в 1920–25 был президентом Лондонского королевского общества. Награждён орденом «За заслуги», медалью Копли.